肝細胞癌(簡稱“肝癌”)轉移是臨床長期懸而未決的難題，約25%至56%的患者發生肝外轉移，而肺作為最常累及的遠處靶器官，佔肝外轉移的28%至55%大學。近日，復旦大學附屬中山醫院聯合基因組多維解析技術全國重點實驗室、華大研究院、上海頓慧醫療、上海科技大學的多學科團隊，在國際頂級期刊《科學》線上發表研究論文，首次完整還原了腫瘤細胞從播散、休眠、復甦增殖到宏轉移的全過程，破譯肝癌肺轉移全程免疫逃逸“時空密碼”。
轉移腫瘤細胞的命運並非由其內部基因組單向決定
絕大多數播散腫瘤細胞（DTC）進入肺迴圈後，很快被固有免疫系統識別並清除；僅有極少數休眠細胞僥倖存活，逐步形成微轉移灶，並最終演變為致命性宏轉移大學。然而，微轉移階段在臨床中幾乎無法被捕獲，播散細胞如何早期逃避免疫監視、如何與肺部微環境協同演化，其完整時空動態機制一直是腫瘤轉移領域的“黑箱”。
傳統轉移研究深植於“還原論”思維，習慣於尋找單一驅動基因或線性訊號通路，構建“A分子→B表型”的因果鏈條大學。然而，本研究揭示了一幅更為複雜轉移圖景：轉移腫瘤細胞的命運並非由其內部基因組單向決定，而是在與肺部微環境的持續“對話”中被反覆塑造。
具體而言，肺泡上皮細胞可主動“教育”DTC進入休眠狀態，而腫瘤細胞亦能反向重塑免疫微環境，主動構建免疫“荒漠”生態位，並在微轉移向宏轉移的過渡階段，招募CX3CR1⁺巨噬細胞，後者進一步募集免疫抑制性細胞，為轉移灶生長提供有利“土壤”大學。這種“你中有我、我中有你”的雙向馴化與協同進化，打破了“腫瘤主動進攻、微環境被動應答”的傳統框架，將轉移定植重新定義為一場多細胞參與、時序精確的生態演化事件，而非單基因驅動的線性級聯反應。
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治療理念更新大學，轉移防治時機與靶點同等重要
如果說這一正規化躍遷改變了我們對“轉移是什麼”的理解，那麼本研究的另一項貢獻在於建立了“如何研究轉移”的新策略大學。
既往工作多基於體外體系或體內少數離散時間點的取樣，猶如用幾張“快照”去復原一部長電影，空間鄰域資訊與演化過渡態被大量丟失大學。本研究首次將連續時間序列與空間微環境鄰域納入系統分析框架——不再滿足於描述“某一時刻有哪些分子”，而是定量追蹤“在何時、何處、以何種順序發生”。
這種“時空連續譜”的認知升維使得研究者不再只追問“哪個靶點重要”，而是能追問“在哪個階段、哪個空間位置干預最有效”，將腫瘤轉移研究從分子生物學的“定格分析”推向時空生態學的動態推演大學。
基於上述時空動態規律，研究團隊進一步提出了具有直接臨床指導意義的治療新理念大學。透過譜系示蹤發現：PHGDH高表達是DTC的“瞬時適應”而非“固有特性”——絕大多數最終形成宏轉移的DTC均曾經歷PHGDH高表達狀態，但一旦轉移灶長大，PHGDH表達反而下調。這深刻提示，抗轉移治療必須抓住DTC的“適應性視窗期”。
研究引入“動態干預視窗”驗證：即在微轉移階段靶向DTC表觀遺傳調控（H3K27me3）以逆轉“荒漠”生態位，或在微–宏轉移過渡期清除巨噬細胞方能顯著抑制轉移的發生，而在其他階段干預則效果甚微——干預時機與干預靶點同樣重要大學。這一發現將臨床治療策略從“尋找靶點”升級為“靶點+時機”的雙維決策。
總結而言，本研究將時間序列與空間互作納入系統性分析框架，不再侷限於“基因型-表型”的靜態二維框架，而是將時間序列與空間互作作為獨立變數，系統揭示腫瘤細胞與微環境在連續時空中“雙向協同進化”的相變規律；透過動態干預視窗的驗證，證明干預時機與干預靶點同樣重要，並將癌症轉移從“分子生物學問題”重構為“時空生態學與系統動力學問題”——這種以自主大科學平臺驅動的“發現型”正規化，標誌著從“加法式”單基因故事向“拓撲式”系統動態規律的認知升維大學。
該研究確立PHGDH、CX3CR1⁺巨噬細胞為腫瘤微轉移精準干預靶點，為建立分階段抗轉移治療提供新策略，填補了臨床隱匿微轉移干預的研究空白，為惡性腫瘤的抗轉移治療、復發風險分層管控提供了全新理論依據與轉化方向大學。
中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院名譽院長樊嘉，中國科學院院士、中山醫院院長周儉，中山醫院孫雲帆副主任醫師，基因組多維解析技術全國重點實驗室、華大生命科學研究院吳靚研究員、徐訊研究員，頓慧醫療彭海翔博士，上海科技大學倉勇研究員為本文共同通訊作者；中山醫院孫雲帆副主任醫師、張澤凡博士、陳俊冰博士、郭瑋主任醫師，西南華大生命科學研究院鍾裕副研究員、劉尚博士、王春青博士，上海科技大學劉暘博士為本文共同第一作者大學。
